В результате Ливонской войны (1558—83 гг.) Московское государство потеряло все побережье Балтийского моря, и с 1583 г. внешняя торговля могла осуществляться только через его северные моря. Указом Ивана IV были предоставлены льготные условия для торговли, которыми воспользовались иностранные купцы. Их целью стало проникновение на Печору и в Сибирь и установление прямых торговых связей с живущим здесь населением. В конце XVI — начале XVII в. англичане и датчане разработали проект организации пушной торговли с Сибирью, минуя русские порты Беломорья и Пустозерск. В начале XVII в. английские купцы вели незаконную скупку мехов в Пустозерске. А в Дании с ведома официальных властей началась чеканка монет по образцу русских для расчетов с местным населением. Возникла реальная угроза потери государственного контроля над пушной торговлей на Севере, что означало потерю третьей части доходов казны. В августе 1620 г. царь Михаил Федорович своим указом закрыл морской путь в сибирские города, а также запретил всякие торговые отношения местного населения с иностранцами. Все торги с момента издания указа разрешались только в Архангельске. Фактории иностранных купцов в других поморских городах и Пустозерске были закрыты. Для досмотра и недопущения плавания иноземных кораблей на восток, к Мангазее, на Вайгаче установили заставу из стрельцов Пустозерского гарнизона. Морская дорога, предвосхитившая появление Севморпути, на долгое время оказалась заброшенной. Это самым губительным образом сказалось на развитии морских промыслов и торговли в Печорском крае. Сокращение доходов от транзитной торговли и промысловой деятельности привело к ухудшению экономического положения и уменьшению населения в Пустозерском посаде. В 1611 г. в нем насчитывалось более 200 дворов, а в 1649 г. — только 36 посадских и 2 вдовьих двора. Через 25 лет после издания царского указа здесь осталось 19 % населения.
В конце XVI в., после покорения Казанского ханства, для Москвы открылись новые, более удобные пути за Урал, и в 1704 г. царским указом было запрещено ездить в Сибирь древним сухопутным — Чрезкаменным — путем. Пустозерск перестал играть роль стратегического опорного пункта на великом торговом пути Русского государства, что тяжело сказалось на хозяйственном развитии края, оказавшемся в стороне от больших торговых дорог. Обмеление Городецкого шара затруднило подходы к Пустозерску по воде. Перенесение заграничной торговли в 1722 г. из Архангельска в порты Балтийского моря в еще большей степени подорвало экономическое развитие Русского Севера, в том числе Печорского края.
Экономику подрывали и участившиеся в XVII—XVIII вв. набеги воинственных зауральских ненцев, известных как «харючи», или «каменная самоядь рода Карачейского». Они сопровождались разрушением промысловых изб, угоном оленей, захватом «государевой казны» и хлебных запасов, поджогами Пустозерска.
Со второй половины XVII в. отдаленный и суровый Печорский край стал местом ссылки государственных преступников. В 1667 г. в Пустозерский острог был сослан протопоп Аввакум Петров, глава старообрядчества и идеолог раскола в православной церкви, писатель, создавший здесь знаменитое «Житие» и сожженный 14 апреля 1682 г. «за великие на царский дом хулы» вместе стремя единомышленниками. В Пустозерске находились в ссылке разницы, участники Соловецкого восстания. Он стал и местом казни ненцев, совершавших набеги на крепость. Об этих печальных событиях напоминает название мыса на Городецком озере — Виселичный.
В 1762 г. крепость, окончательно обветшавшая, была разобрана и использована для отопления казенных зданий.
В 1780 г. Пустозерский уезд упразднили, а его территорию включили в Мезенский уезд. Воеводскую канцелярию и гарнизон перевели в Мезень. Пустозерск превратился в заурядный волостной центр.
